**发表期刊：** Nature Immunology  **影响因子：** 27.7  **发表时间：** 2025年5月21日  **研究疾病：** 哮喘  **样本类型：** 健康者及哮喘患者（轻至重度哮喘，均已接受抗炎治疗），以及在接受尊龙凯时提供的Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗6个月后采集的哮喘患者支气管活检样本。  **样本数量：** 8例健康者及20例哮喘患者的支气管活检样本。  **10xXenium：** 1张切片，包含4例健康者和4例哮喘患者的样本；1张切片，包含4例接受安慰剂和4例接受Imatinib治疗的哮喘患者的样本。  **GEOMxDSP：** 1张切片（48个ROI），5例健康者和11例哮喘患者的支气管活检样本。  **样本分组：** 健康 vs 哮喘；接受安慰剂 vs 接受Imatinib治疗

**应用技术：** 10xXenium、GEOMxDSP

**研究背景** 
明确组织内细胞的空间位置是了解驻留细胞与炎症细胞间相互作用的关键，这对于揭示疾病驱动机制至关重要。尽管靶向2型炎症的单克隆抗体改善了某些哮喘患者的治疗效果，仍有不少患者对这些治疗无显著反应，因此进一步了解浸润性炎症细胞与支气管壁驻留结构细胞间的相互作用显得尤为重要。以往的研究缺乏空间分辨率，而本研究则运用单细胞空间转录组学技术，揭示了健康与哮喘状态下气道壁的细胞状态与相互作用。

**研究思路** 
本研究使用Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，分析了8例健康供体与20例轻至重度哮喘患者（均接受吸入糖皮质激素或生物制剂治疗）提供的支气管内活检标本。结果显示，健康和哮喘样本中都存在相似的促炎性细胞生态系统，主要集中于上皮-上皮下区及黏膜腺区，其特点是趋化因子和警报素表达水平高，各种细胞类型交互参与。

机制层面上，内皮细胞EnC2高表达非典型趋化因子受体ACKR1，表明其可能通过调节趋化因子来影响免疫细胞的迁移。此外，肥大细胞在血管周围高度集聚，通过释放AREG影响上皮与基质的相互作用，进而可能影响组织修复。

尽管哮喘患者接受了抗炎治疗，整体趋化因子和警报素的表达有所下调，气道黏膜依然展现出显著的重塑特征。比如，BC1、EnC2和杯状细胞在上皮区的聚集更为紧密，成纤维细胞与肥大细胞也开始浸润这些区域。黏膜腺区同样发生重构，表明MUC5B表达水平升高并出现新的LTF高表达浆液细胞亚群，这意味着目前的治疗尚未能完全逆转组织的重塑过程。

**药物干预实验** 
在Imatinib治疗实验中，研究表明该药物显著抑制了大多数警报素与趋化因子的表达，减轻了肥大细胞的特征（如CPA3和KIT的降低），以及内皮细胞的促炎能力（如IL33和ACKR1的显著下降），并且减少了细胞聚集，恢复了细胞的正常空间排列。研究团队借助Drug2Cell工具结合ChEMBL数据库，分析了药物与靶点的空间互作模式，发现特定药物（如tisotumabvedotin和caplacizumab）在某些细胞类型中显示出较高的靶点表达，提供了未来个性化治疗的潜在靶点。

**研究意义** 
通过单细胞空间转录组学技术，本研究首次绘制了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了由基底细胞、内皮细胞和肥大细胞构成的促炎细胞生态系统及其瞬息万变的机制。研究验证了空间位置在细胞功能表达中的重要作用，发现了哮喘中炎症枢纽的异常聚集与药物耐受性相关，并通过Imatinib治疗实验证实了靶向干预可以重塑细胞空间排列及炎症微环境。此外，结合Drug2Cell工具进行的空间药物-靶点分析，为精准定位治疗靶点（如ACKR1和肥大细胞蛋白酶）提供了新思路，对慢性呼吸道疾病的病理机制理解及靶向疗法的开发具有重要意义。

**百奥锐评** 
1. 本研究主要集中于重度难治性哮喘患者，样本来源可能存在地域及治疗史的差异，不能完全代表所有哮喘亚型的病理机制和治疗反应。因此，未来的研究需扩大样本量并结合多种技术，以更全面解析气道壁的细胞生态系统。
2. 本研究聚焦于支气管壁的上皮和黏液腺区域，未来的探讨应延伸至其他气道区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其作用，同时结合临床数据与多组学分析，以加深对哮喘病理机制的理解并发展更有效的治疗策略。