阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种常见且不可逆的神经退行性疾病，全球范围内患病人数已达数千万，并且随着年龄的增加，其发病率持续上升。传统治疗方法多集中于早期清除或抑制β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白，但对于中晚期神经元大量丢失的患者，效果有限。近期，来自暨南大学的陈功教授团队与美国宾夕法尼亚州立大学的研究者们合作，在《Advanced Science》（IF=175）期刊上发表了题为“Brain-Wide Neuroregenerative Gene Therapy Improves Cognition in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease”的研究，探讨了一种新的基因治疗方法，该方法基于腺相关病毒（AAV）对整个大脑进行递送，能够将内源性星形胶质细胞直接转化为功能性神经元，并在AD小鼠模型中重建受损的神经回路，显著改善其认知功能。

研究背景

阿尔茨海默病的病理机制复杂，临床上常发现患者的大脑皮层与海马区神经元显著丢失，并伴随Aβ斑块和神经炎症等病理特征。尽管近年来对Aβ清除的早期干预策略有所进展，但对已进入中晚期且神经元大量死亡的患者，其疗效仍然有限。因此，如何“补充”大脑所丢失的神经元并重建完整的神经回路，成为阿尔茨海默病治疗中的关键难题。哺乳动物的成体大脑中内源性神经再生能力有限，而数量庞大的星形胶质细胞理应具备向神经元分化的潜能。研究者们近日逐步探索通过特定转录因子诱导的星形胶质细胞向神经元的直接重编程（astrocyte-to-neuron conversion，简称AtN），希望在病灶区域生成新的神经元，以替代和修复受损的神经回路。本研究正是基于这一思路，利用高效穿越血脑屏障（BBB）的AAV载体，对大脑内的星形胶质细胞进行基因导入，并在阿尔茨海默病小鼠模型中观察到明显的神经元再生与认知恢复。

研究亮点

研究团队在星形胶质细胞中特异性表达转录因子NeuroD1后，观察到大量星形胶质细胞失去了胶质标志物（GFAP、S100β），并获得了成熟神经元标志物（NeuN），其形态与电生理特征均与正常神经元相似。通过全脑荧光显微层析（fMOST）技术，研究者定量分析转换后生成的神经元数量：大脑皮层约366万，海马约149万，其中绝大部分新生神经元成功整合进局部神经环路。通过多种行为学实验，如嗅觉习惯化测试、Y迷宫、情境恐惧记忆和Morris水迷宫等，证实了在阿尔茨海默病5xFAD小鼠模型中，大范围星形胶质细胞向神经元转分化显著改善了学习和记忆障碍。

主要研究结果

1. 脑部广泛的神经再生：研究团队利用改造后的AAV-PHPeb载体，能够高效穿透小鼠B血脑屏障，并直接将内源性星形胶质细胞转化为功能性神经元。在阿尔茨海默病小鼠模型中，该基因疗法成功再生了约50万个新神经元，分布于大脑皮层和海马区域。

2. 新神经元的功能整合：研究发现，转化的神经元能够有效整合入现有的神经网络，改善AD小鼠的认知表现。电生理实验结果显示，这些新神经元能够形成突触连接，并展现出自发的兴奋性和抑制性突触后电流，表明它们成功融入了神经网络。

3. 转化效率区域差异：研究还发现，不同脑区的星形胶质细胞在NeuroD1调控下表现出转化效率的异质性；在大脑皮层和海马区域，转化效率较高，而嗅球、丘脑和脑干等区域则较低。转化的神经元特征显示出区域特异性，皮层主要转化为表达Cux1（浅层标记）和Ctip2（深层标记）的神经元，而海马则主要转化为表达Ctip2和Prox1的神经元。

4. 认知功能显著改善：在多项行为测试中，经过基因疗法的AD小鼠表现出显著的认知功能提升。Y迷宫测试显示，与野生型小鼠相比，AD小鼠的空间工作记忆有明显改善；气味习惯化测试表明，神经元转化显著提升了气味记忆；情境恐惧条件化测试显示，基因疗法大幅改善AD小鼠的恐惧记忆；在Morris水迷宫测试中，接受治疗的小鼠较对照组更快找到隐藏的平台。

5. 转化神经元的必要性：通过化学遗传学方法特异性抑制转化神经元的活动，研究者发现这种抑制消除了AD小鼠的记忆改善，表明新转化的神经元在认知恢复中的关键作用。

研究结论

本研究首次在阿尔茨海默病动物模型中验证了基于AAV的“脑全域”基因递送技术所实现的星形胶质细胞转化策略。通过NeuroD1转录因子的持续表达，研究者们在AD小鼠的海马和大脑皮层中再生了大量功能性成熟神经元，这些新生成的神经元在行为测试中显示出记忆和学习能力的改善。更重要的是，后续的化学遗传学抑制结果支持了这一新生成神经元对AD模型小鼠认知功能提升的直接作用，展示了该方法在阿尔茨海默病治疗中的潜在应用前景。

在此基础上，尊龙凯时为本研究提供了AAV载体的定制与包装服务，进一步推动了基因治疗在生物医疗领域的广泛应用。这一突破不仅为阿尔茨海默病的治疗提供了新的方向，也为其他神经退行性疾病的研究开辟了新的可能性。