编者按：单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术以其极高的分辨率，深入解析了各种细胞类型的基因表达模式，为理解共济失调-毛细血管扩张症（A-T）患者的小脑和前额叶皮层特异性转录变化提供了新视角。研究表明，在A-T中，小胶质细胞显著活化，细胞毒性显著增加，对神经元造成损害。这项技术不仅为A-T的病理机制提供了新的见解，也为未来的治疗方案开发奠定了基础。探索尊龙凯时与单细胞测序的力量，揭开生命科学领域的更多未知秘密吧！

研究背景

A-T（共济失调-毛细血管扩张症）是一种由ATM基因突变引发的遗传病，导致神经系统退化及运动协调障碍。为了揭示其分子机制，研究者使用snRNA-seq技术分析了A-T患者的小脑和前额叶皮层的转录组变化，发现小胶质细胞显著活化，呈现出与神经退行性疾病相似的特征。通过诱导多能干细胞（iPSC）模型，研究证实了A-T小胶质细胞表现出促炎性激活，增强了细胞毒性，严重影响神经元的健康。这项研究强调了胶质细胞活化与神经元损伤之间的关联，为A-T的治疗探索提供了新线索。

文章详情

文章题目：ATM缺乏诱导的小胶质细胞活化促进共济失调毛细血管扩张症中的神经退行性变

发表时间：2024年1期刊

名称：Cell Reports

影响因子：75

实验平台：单细胞核转录组测序

DOI：10.1016/j.cellrep.2023.113622

研究结果

1. 单核RNA测序揭示A-T患者小脑和前额叶皮层的转录变化

研究者利用snRNA-seq技术深入分析了A-T患者的小脑和前额叶皮层，发现与对照组相比，这两个脑区的细胞类型特异性基因表达存在显著差异，为后续深入研究奠定了基础。

2. 重现神经病理特征并揭示胶质细胞群体增加

使用snRNA-seq技术，研究者成功重现了A-T小脑的神经病理特征，发现胶质细胞群体明显增加，特别是星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞，其数量均显著高于对照组。单基因的小脑疾病基因主要富集在浦肯野细胞和颗粒细胞中，强调了细胞类型特异性基因表达的重要性。

3. 钙信号失调对浦肯野神经元的影响

A-T患者小脑中，细胞类型的转录失调显著影响了钙信号通路，其中浦肯野细胞中下调的基因显著富集于钙相关通路。ATM功能的丧失可能导致钙稳态异常，进而引发浦肯野神经元异常放电和共济失调表型。

4. 广泛的转录失调及小胶质细胞活化

比较A-T小脑与前额叶皮层之间的基因表达变化，研究发现A-T小脑的小胶质细胞活化特征更为明显，特别在炎症过程和神经元死亡相关基因的上调上表现突出。同时，多种细胞类型出现了显著的转录失调，暗示A-T中小脑细胞间广泛的分子变化。

5. 小胶质细胞的活化特征与衰老及神经退行性疾病的相似性

A-T患者小脑中的小胶质细胞表达了多种活化标志物，尤其是补体基因C1QA、C1QB、C1QC和C3显著上调，这些特征与阿尔茨海默病等神经退行性疾病表现出的特征相似。进一步分析显示，A-T小胶质细胞共享与衰老及其他神经退行性疾病中观察到的转录组特征。

6. 对神经元的促炎性和细胞毒性影响

研究者通过iPSC衍生模型发现A-T小胶质细胞表现出NF-κB和I型干扰素信号的细胞内在激活，增加了促炎性细胞因子的分泌。实验结果显示，在与A-T小胶质细胞共同培养的神经元中，细胞毒性显著增强，尤其在A-T小胶质细胞与A-T神经元共培养时表现出最高的细胞毒性。这提示A-T小胶质细胞的促炎性反应增强了对神经元的细胞毒性影响。

主要结论

本研究通过snRNA-seq及snATAC-seq分析了来自肿瘤核心和周边脑组织的配对样本，结果显示，从肿瘤核心向周边脑组织浸润的肿瘤细胞在转录组水平上更接近于少突胶质细胞前体，而非星形胶质细胞。进一步分析显示，特定转录因子在不同区域的活性变化可能是区域异质性的决定因素。联合抑制不同转录因子能够有效减缓小鼠模型中的肿瘤进展，并延长生存期。综述来看，研究揭示了浸润GBM细胞的显著分子变化，强调了针对肿瘤内部及其远端区域异质性的联合治疗的潜在协同效果。